布洛芬的化工原料是怎么合成的？

赵敏 0 2022-12-22

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近期，布洛芬成为当之无愧的“网红产品”，真正做到了“一货难求”，有的地方甚至价格成倍增长，布洛芬退烧效果奇佳，这也是他在当前情况下备受青睐的主要原因，但是你知道真正起退烧作用的化学物质是什么？是如何生成的呢？

早在1964年，药物学家便发明了布洛芬，并于两年后在英国上市。

布洛芬又名异丁苯丙酸，是一种可以解热、镇痛的非甾体抗炎药。

布洛芬，与其他2-芳基丙酸酯的衍生物一样（如酮洛芬（ketoprofen）、氟比洛芬（flurbiprofen）及萘普生（naproxen）等），在丙酸酯基团的α位置上有手性中心，故此异丁苯丙酸有两个对映异构体，并会对生理及代谢上产生不同的的影响。事实不论在检测及临床试验中，(S)-(+)-异丁苯丙酸(即右旋布洛芬)才具有明显活性。目前在市场上发售的异丁苯丙酸均为外消旋体，也就是有一半的成分并不具实际用途。相信在可见的将来，只有一种对映异构体异丁苯丙酸会逐渐取代外消旋体商品（就像萘普生（naproxen））。

布洛芬可定量血液，血浆或显示带有过敏反应的人血清中是否带有药物的存在，在法医学上，布洛芬可诊断病人体内的毒性，或协助死亡调查。诺谟图可测出布洛芬血药浓度与摄入的时间，摄入过量的患者会导致肾毒性的危险。

有指体内的异构酶（2-arylpropionyl-CoA epimerase）可将(R)-异丁苯丙酸转化为(S)-(+)-异丁苯丙酸。正因为此，加上合成具有特殊光学选择性的化合物成本较高，因此目前在市面上的均为外消旋体商品。

合成路线

异丁苯丙酸的有机合成是在学习绿色化学中的一个热门课题。原本由Boots研发出的合成路径包含六个步骤，首先将异丁基苯经傅－克酰基化反应。透过与氯乙酸乙酯经达参反应后生成α,β-环氧酸酯。这活跃的环氧酸酯经过脱羧反应，并在温和条件下水解，生成不稳定的游离酸，很容易失去二氧化碳，变为烯醇，再经酮-烯醇互变异构生成醛。醛与羟胺反应生成肟后转化为腈，并透过水解生成所需的羧酸。

对比起Boots的合成方法，由BHC公司开发的改良合成路径只需三个步骤。这个合成路径获得了1997年的美国总统绿色化学挑战奖（Presidential Green Chemistry Challenge Award）的荣誉。其原子经济性更由35%大幅提升至80%。

经过相类似的酰基化反应后，以雷尼镍作为催化剂生成醇后，以钯催化偶合进行羰基化反应。

我国早在上个世纪70年代便研制出布洛芬，常用芳基重排工艺路线，反应简单、原料低廉。

说完布洛芬，我们再来看看对乙酰氨基酚 (AAP)。对乙酰氨基酚又名扑热息痛，也是非甾体类抗炎药，通过抑制合成前列腺素，来达到解热镇痛的效果。与布洛芬相比，对乙酰氨基酚疗效偏向缓解头痛，而且副作用较布洛芬更小。

对于这种药品，北京化工大学研究团队早在2021年就在《Metabolic Engineering》杂志发表题为“Design and construction of an artificial pathway for biosynthesis of acetaminophen in Escherichia coli”的研究论文，该团队通过设计和构建人工生物合成途径，首次实现了利用微生物生产非天然产物对乙酰氨基酚。