PD-L1抑制剂研究有新进展

展源 2023-07-17

近些年来，肿瘤免疫治疗的兴起，为人类彻底攻克“万病之王”——癌症带来了新的曙光。

背景介绍

因其并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，具有良好的安全性及耐受性。其中，免疫检查点阻断疗法已成为当下最热门的免疫疗法之一，该疗法显著改变了目前癌症治疗的格局，而PD-1/PD-L1免疫阻断疗法正是最典型的代表。程序性细胞死亡受体（PD-1），是一种重要的免疫抑制分子，它可以下调免疫系统响应从而避免自身免疫病，可在T细胞、B细胞等免疫细胞表面表达。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和肿瘤相关APCs高表达PD-L1，肿瘤浸润性淋巴细胞在肿瘤抗原长期刺激下高表达PD-1。PD-L1与PD-1结合后可诱导T细胞凋亡、失能、耗竭，进而抑制肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的激活、增殖和抗肿瘤功能，实现肿瘤免疫逃逸。因此阻断PD-1/PD-L1相互作用已成为肿瘤治疗的一种重要策略，在临床环境中已显示出突出的治疗效果。PD-1/PD-L1 抗体药物作为肿瘤免疫治疗的代表药物，在晚期恶性肿瘤治疗中取得了巨大的成功。然而，低应答率和免疫相关的不良反应限制了抗PD1/PD-L1抗体的使用。

研究成果

近日，中国药科大学药学院杨鹏教授、肖易倍教授与北京协和医学院邓洪斌教授合作，在药物化学领域顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上面在线发表题目为“Novel small-molecule PD-L1 inhibitor induces PD-L1 internalization and optimizes the immune microenvironment”的研究论文，报告了一种创新的PD-L1小分子抑制剂S4-1，可诱导T细胞活化并逆转抑制性肿瘤微环境，阻断PD-L1/PD-1通路，抑制肿瘤生长。

研究详情

本研究报道了一类邻苯二甲酰亚胺类化合物，并进行了系统的构效关系研究。优选化合物S4-1蛋白水平IC50值为6.1 nM，显著抑制PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用。药效学评估过程中，S4-1通过降低PD-1/PD-L1相互作用，在细胞和动物水平恢复T细胞的活化，并逆转抑制性肿瘤微环境，增强免疫细胞的抗肿瘤活性。

示意图：S4-1阻断PD-1/PD-L1相互

作用，诱导PD-L1蛋白内吞降解

研究数据显示，PD-L1二聚化和内化，改善其在内质网的定位，从而增强外周血单个核细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。S4-1可以诱导PD-L1二聚化和内化到细胞质中，改善其在内质网的定位，从而增强外周血单个核细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。因在内质网中富集，这可能导致随后的内质网相关降解，进一步降低PD-1/PD-L1相互作用。在肺和结肠直肠癌模型中，S4-1显著抑制肿瘤生长，抑制率达到88.8%，特别是在结肠癌症25 mg/kg治疗组中部分模型鼠的肿瘤被完全清除。免疫微环境结果显示，S4-1诱导巨噬细胞的M1表型极化，预示其可能通过T细胞之外的其他免疫途径，增加抗肿瘤疗效。毒理及药代动力学研究验证S4-1安全性良好和代谢稳定。该化合物目前已获得专利授权（CN 112979532 B），为肿瘤治疗提供了全新候选药物分子。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01801

内容来源：中国药科大学官网

责任编辑：展源

审　　核：何发

PD-L1抑制剂研究有新进展

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