肠道菌群在肝细胞癌中的作用：从肠道菌群失调到肿瘤内菌群

展源 2025-06-09

●肝细胞癌（HCC）是最常见的肝脏恶性肿瘤之一，约占肝脏恶性肿瘤的90%，是常见的恶性肿瘤之一。它也是最有害的肿瘤之一，其特点是高发病率和死亡率。据2022年GLOBOCAN估计，全球新增病例865,269例，占当年癌症新增病例的4.3%。HCC的病理生理学，从肿瘤发生到进展，是一个复杂的多步骤过程，涉及癌症驱动基因和相关信号通路的失调，免疫细胞的异常浸润，代谢因素（如葡萄糖，脂质和关键酶）和许多其他因素。在这些因素中，肠道微生物群起着重要作用。

肝细胞癌（HCC）与肠道微生物群的改变密切相关。这种生态失调的特征是微生物种群的显著变化，这与HCC的进展相关。肠道生态失调最终以几种方式促进HCC的发展：它破坏肠道血管屏障（GVB）的完整性，改变肿瘤微环境（TME），甚至影响肿瘤内微生物群。随后，肿瘤内微生物群呈现特征性特征，并主要通过引起DNA损伤、介导肿瘤相关信号通路、改变TME、促进HCC转移或通过其他机制在HCC进展中发挥重要作用。肠道微生物群和肿瘤内微生物群对HCC进展具有双重作用;全面了解其复杂的生物学作用将为HCC治疗的潜在临床应用提供理论基础。

为了研究肠道菌群在肝细胞癌中的作用，南方医科大学周永建教授团队于2025年4月4日在《Cell Death Discovery》上发表了名为“Roles of the gut microbiota in hepatocellular carcinoma: from the gut dysbiosis to the intratumoral microbiota”的研究论文。该论文研究了肝细胞癌从肠道菌群失调到肿瘤内菌群的机制。

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成果介绍

该综述系统阐述了HCC患者特征性的肠道菌群失调（Dysbiosis），表现为如肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、链球菌（Streptococcus）等促炎菌增多，而阿克曼菌（Akkermansia）、双歧杆菌（Bifidobacterium）等有益菌减少。这种失调通过多重机制促进HCC：破坏肠道血管屏障（GVB）完整性，导致脂多糖（LPS）、细菌代谢产物等易位入肝。此外，菌群衍生的代谢物，特别是胆汁酸（如脱氧胆酸DCA）和短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸盐、乙酸盐），在HCC微环境中扮演复杂且常具“双刃剑”特性的角色，既能调控免疫细胞（如促进Treg、抑制CD8+ T细胞），也能直接影响肿瘤细胞代谢和信号传导，共同塑造促肿瘤的炎症和免疫抑制微环境。

为了总结HCC中肠道与肿瘤内菌群的组成特征及其临床关联性，研究人员研究了肝细胞癌（HCC）中的肠道微生物群（GM）和肿瘤内微生物群概况，以及与HCC进展相关的GM生物标志物。不定毛螺菌的感染伴随着分化簇（cd）6表达的降低，拟杆菌的丰度增加伴随着丝裂原活化蛋白激酶（mapk）10表达的降低，并且这两种细菌与Sorrower无病存活率一致。这一结果是有意义的，因为CD6和MAPK 10是与更好的临床预后相关的肿瘤抑制因子。与HCC进展密切相关的肠道微生物群及其生物标志物的概况总结于图1中。

为了阐明肠道菌群通过分子信号通路调控HCC进展的核心机制，研究人员基于动物模型（如TLR4基因敲除小鼠）和细胞实验（HepG2细胞），结合临床样本验证通路活性。结果表明LPS/TLR4通路激活肝祖细胞恶性转化，进而抑制Ras/p53抑癌通路胆汁酸；CXCL16轴抑制NKT细胞抗肿瘤功能；脂磷壁酸（LTA）激活肝星状细胞→促进Treg介导的免疫抑制。

为了揭示菌群代谢物（SCFAs、胆汁酸）在HCC中的双向作用及机制。研究人员利用动物模型：NAFLD-HCC小鼠饲喂SCFAs/特定益生菌（如乳酸杆菌）和代谢组学：分析血清/粪便SCFAs水平与免疫细胞关联方法。结果表明，丁酸盐抑制PI3K/NF-κB通路；假长双歧杆菌产乙酸盐阻断IL-6/JAK/STAT3通路。菌群来源乙酸盐可增强PD-1抑制剂疗效为了跨癌种论证肿瘤内菌群影响HCC进展的多元机制，该团队对比其他癌症模型（如胰腺癌、结直肠癌）的肿瘤内菌群研究。结合空间代谢组学分析HCC组织菌群-代谢物关联。结果表明了肿瘤内菌群通过直接基因毒性、免疫抑制及代谢干预驱动HCC恶化。菌群异质性可划分HCC亚型（如细菌主导型预后更差）

研究人员进一步揭示了HCC肿瘤组织内存在独特的微生物群落（肿瘤内菌群），其优势菌门（如变形菌门Proteobacteria、厚壁菌门Firmicutes）与肠道菌群变化趋势存在一致性，提示部分肿瘤内菌群可能源于肠道的易位。这些定植于缺氧、免疫抑制的肿瘤微环境中的细菌，通过多种机制直接影响HCC进展：直接基因毒性：如γ-变形菌纲分泌的细胞膨胀毒素（CDT）可直接造成DNA损伤；介导致癌信号通路：菌群或其成分可激活如YAP、MAPK等促癌通路；重塑肿瘤免疫微环境（TME）：影响巨噬细胞极化、T细胞功能以及髓系来源抑制细胞（MDSC）的活性，促进免疫逃逸；促进转移：可能通过帮助肿瘤细胞抵抗血流剪切力或影响外泌体分泌等方式。深入理解肠道与肿瘤内菌群的互作及其双重（促癌/抑癌）作用，将为开发基于菌群调控的HCC新型诊断标志物和联合治疗策略（如增强免疫疗法疗效）提供重要理论依据。文末提出的四个开放性问题也指明了未来研究的关键方向。

● 创新性/应用前景

本文揭示了肠道微生物群与肝癌发展的复杂关联，为食品科学提供了重要的研究方向。首先，饮食成分（如脂肪、糖类）可通过重塑肠道菌群结构间接影响肝癌进程，提示食品研发需关注营养成分对微生物平衡的调控作用。例如，高脂饮食可能促进致病菌（如产脂多糖的肠杆菌科）增殖，加剧炎症和肝癌风险，而富含膳食纤维的饮食则可能通过增加益生菌（如Akkermansia、Bifidobacterium）改善肠道屏障功能。其次，食品中的代谢物（如胆汁酸、短链脂肪酸）被证实具有双重作用：丁酸盐等SCFAs可抑制肿瘤细胞增殖并激活免疫细胞，但过量乙酸盐可能通过表观遗传机制促进肝癌。这为功能性食品的开发提供了新思路，如通过精准调控食品中益生元或后生元的比例，靶向调节特定菌群及其代谢产物。此外，文章强调肠道-肝脏轴在肝癌中的核心地位，提示未来食品设计需考虑跨器官协同效应，例如开发能够调节胆汁酸代谢或增强肠道免疫的食品配方，以阻断肝癌的病理进展。这些发现为基于微生物组的精准营养干预策略奠定了理论基础，有望推动肝癌预防和辅助治疗的创新性食品解决方案。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41420-025-02413-z

文章来源：食品加智食科技

内容来源：食品加智食科技

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