Nat Med | 额外每月一针，乙肝“清除率”提高5倍，创新药助力功能性治愈
实现功能性治愈是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗目标，然而目前获批的治疗方案很少能达到这一目标。
2025年11月7日，首都医科大学贾继东和腾盛博药生物公司Zhi Hong共同通讯在Nature Medicine 在线发表题为“Elebsiran and PEG-IFNα for chronic hepatitis B infection: a partially randomized, open-label, phase 2 trial”的研究论文，该研究对小干扰RNA elebsiran联合聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）与PEG-IFNα单药治疗进行了随机评估。此外，本研究还评估了HBV治疗性疫苗BRII-179在识别免疫应答患者及提高乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除率方面的潜在作用。在第一部分（队列1–3）中，未接触过BRII-179的病毒抑制慢性HBV感染者按1:1:1比例随机分配，分别接受48周每周一次的PEG-IFNα单药治疗，或联合每4周一次、共13次的elebsiran（200 mg或100 mg）治疗。在第二部分（队列4）中，基于一项前瞻性研究（BRII-179-835-001）中曾接受9次elebsiran及BRII-179治疗的参与者，按其峰值乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）水平（分别为≥10 IU·L⁻¹或<10 IU·L⁻¹）划分为BRII-179抗-HBs应答者或无应答者，继发接受每4周一次、共13次的elebsiran 100 mg联合48周每周一次的PEG-IFNα治疗。主要终点为治疗结束时及治疗结束后24周的HBsAg清除情况。
在第一部分中，治疗结束后24周时，elebsiran 200 mg联合PEG-IFNα组有4/19例（21.1%）参与者观察到HBsAg清除，elebsiran 100 mg联合PEG-IFNα组为6/18例（33.3%），而PEG-IFNα单药治疗组为1/18例（5.6%）。在第二部分中，治疗结束后24周时有9/31例（29.0%）参与者实现HBsAg清除，其中BRII-179抗-HBs应答者的应答率（8/19例，42.1%）高于无应答者（1/12例，8.3%）。Elebsiran与PEG-IFNα联合治疗总体安全且耐受性良好。这些结果表明，elebsiran联合PEG-IFNα在实现持续HBsAg清除方面具有协同增效作用。此外，BRII-179抗-HBs应答者中HBsAg清除率升高提示，BRII-179或可作为免疫分型的有效工具，以优化HBV感染患者的治愈结局。
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球重大公共卫生挑战，2022年因肝硬化和肝癌等并发症导致的死亡病例超过110万例。目前全球约有2.54亿慢性HBV感染者，每年新增感染病例120万例。功能性治愈定义为停药至少24周后持续实现乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除（伴或不伴乙型肝炎表面抗体［抗-HBs］血清学转换）且检测不到HBV DNA，该状态与更佳临床结局和更低复发风险相关，同时有助于减轻慢性HBV感染相关的病耻感，因此已成为关键治疗目标。
目前获批的慢性HBV治疗方案有限。长期核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（NRTI）治疗（如替诺福韦或恩替卡韦）可有效抑制病毒复制，但极少实现HBsAg清除，需终身服药。聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）提供固定疗程治疗，但功能性治愈率较低（<10%），尤其在基线HBsAg水平极低的患者中。然而其应用受显著不良反应和耐受性挑战的限制。这些局限凸显了对有效短程疗法的迫切需求。采用兼具病毒抑制与免疫恢复或增强的多维度治疗策略，可能对克服HBV诱导的免疫功能障碍及实现功能性治愈至关重要。
HBsAg水平和抗HBs滴度（图片源自Nature Medicine ）
Elebsiran（BRII-835/VIR-2218）是一种三触角N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合的小干扰RNA（siRNA），目前正开发用于治疗慢性HBV感染和慢性丁型肝炎病毒感染。其靶向HBx基因中所有HBV转录本共有的区域，该区域在所有HBV基因型中高度保守。临床研究中，elebsiran单药治疗显示出降低血清HBsAg水平的作用。既往研究评估elebsiran联合PEG-IFNα方案，在慢性HBV感染者中报告治疗结束时（EOT）HBsAg清除率约30%，显著高于PEG-IFNα单药治疗的历史数据。但该研究未设PEG-IFNα单药对照组，限制了直接比较。
另一项BRII-179-835-001研究中，elebsiran与BRII-179（一种由PreS1、PreS2和S HBV表面抗原组成的治疗性疫苗）联用或单用研究显示，联合治疗可部分逆转HBV诱导的免疫功能障碍，表现为强烈的抗-HBs应答及PreS1/PreS2特异性CD4⁺辅助性T细胞应答。如预期所示，elebsiran单药组未观察到抗-HBs和/或PreS1/PreS2应答。作者推测，在BRII-179-835-001研究中经BRII-179治疗后能逆转HBV诱导免疫功能障碍的慢性HBV感染者，在后续接受elebsiran与PEG-IFNα联合治疗时，可能更易产生有效免疫应答，从而提高功能性治愈率。
为此，作者开展了一项开放标签的2期研究（ENSURE，NCT05970289），包含两个部分。第一部分为随机研究（队列1–3），评估elebsiran联合PEG-IFNα对比PEG-IFNα单药治疗在病毒抑制的慢性HBV感染者中的疗效与安全性。第二部分为单臂研究（队列4），评估elebsiran联合PEG-IFNα在BRII-179-835-001研究中已完成9剂elebsiran与BRII-179治疗的参与者中的疗效。根据既往研究第44周时抗-HBs峰值滴度（分别为≥10 IU·L⁻¹和<10 IU·L⁻¹），这些参与者被分为BRII-179抗-HBs应答组与无应答组。本文报告队列1–4治疗结束后24周内的ENSURE研究结果。本研究仍在进行中，所有剩余参与者目前正处于NRTI停药监测期。
https://www.nature.com/articles/s41591-025-04049-z
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