西湖大学医学院：主要研究证明肠道菌群的代谢物族氨基酸（AAA）通过免疫途径降

展源 2025-08-01

西湖大学医学院陶亮团队、郑钜圣团队，联合中山大学陈裕明团队：主要研究证明肠道菌群的代谢物族氨基酸（AAA）通过免疫途径降低慢性炎症和脂肪吸收，达到抗肥胖的效果

Nature Metabolism，IF=20.8

●近日，肥胖影响着世界上数百万的人。肠道微生物群影响身体脂肪的积累，但其机制仍有待研究。在这里，我们展示了一种大型中国纵向队列中血清中微生物芳香氨基酸代谢物与身体脂肪积累之间的关联。接下来，我们确定 4-羟基苯乙酸（4HPAA）及其类似物能有效保护雄性小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖。这些代谢物作用于肠黏膜以调节免疫反应和控制脂质摄取，从而预防肥胖。我们进一步证明 T 细胞和 B 细胞不是 4HPAA 介导的肥胖预防所必需的，而先天淋巴细胞具有拮抗作用。总的来说，这些发现揭示了特定的微生物代谢物作为通过免疫控制预防肥胖的关键分子，建立了肠道微生物代谢物调节宿主机制的机制。

为了探究肠道菌群特有的芳香族氨基酸（AAA）代谢物，可以作用于肠道，通过调节肠道免疫来降低慢性炎症和脂肪吸收，西湖大学医学院陶亮团队、郑钜圣团队，联合中山大学陈裕明团队于2025年3月14日在《Nature Metabolism》发表研究型文章“Human gut microbial aromatic amino acid and related metabolites prevent obesity through intestinal immune control”深入研究探讨AAA代谢物（4HPAA）通过免疫调控（非能量代谢）发挥作用。

成果介绍

（1）口服 4HPAA、3HPP 和 4HPP 可减少小鼠的体重增加

研究通过对大型中国纵向队列（广州营养与健康研究）的分析发现，血清中多种肠道微生物芳香族氨基酸（AAA）代谢物与体脂积累存在显著关联。其中，4 - 羟基苯乙酸（4HPAA）是与全身脂肪百分比及躯干、安卓型、妇科型等不同身体区域脂肪积累呈负相关的关键代谢物，且与血液总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平也呈负相关。此外，苯丙氨酸、酪氨酸、5 - 羟色氨酸、色氨酸等 AAA 代谢物均与体脂积累负相关，而 4 - 羟基苯丙酮酸则呈正相关。这表明 AAA 代谢通路在人体脂肪调节中具有重要作用。

（2）4HPAA 及其类似物可预防高脂饮食诱导的肥胖

动物实验证实，口服 4HPAA、3 - 羟基苯丙酸（3HPP）和 4 - 羟基苯丙酸（4HPP）能显著减少高脂饮食（HFD）小鼠的体重增长和脂肪积累，降低体脂百分比，且对正常饮食小鼠无影响。这些代谢物可减轻 HFD 引起的脂肪细胞肥大（包括棕色和白色脂肪组织）和肝脂肪变性，降低血液总胆固醇和低密度脂蛋白水平。长期处理后，还能改善 HFD 小鼠的胰岛素抵抗。而结构相似的酪醇无此效果。

（3）肠道是代谢物发挥抗肥胖作用的关键靶标

腹腔注射 4HPAA 或 3HPP 无法减少 HFD 小鼠的体重增长和脂肪积累，仅 3HPP 对肝脂肪变性有轻微改善。检测发现，4HPAA 在小鼠结肠内容物中浓度较高，而在血清和小肠内容物中较低，表明其主要作用于肠道黏膜，而非通过血液循环作用于肝脏、脂肪等远端器官。这一发现颠覆了 “代谢物通过全身循环发挥作用” 的传统认知。

（4）代谢物通过抑制脂质吸收和调节肠道免疫发挥作用

转录组分析显示，4HPAA 处理使 HFD 小鼠结肠中脂质吸收和代谢相关基因（如 Cd36、Scd1）表达下调，同时上调 B 细胞相关免疫反应基因。4HPAA 能减轻 HFD 引起的肠道慢性炎症，改善上皮完整性，减少炎症细胞浸润和滤泡淋巴增生，降低血清 IL-17A 等炎症因子水平。这些结果表明，代谢物通过抑制肠道脂质吸收和缓解炎症实现抗肥胖作用。

（5）代谢物通过调节固有淋巴细胞发挥作用

免疫细胞分析发现，4HPAA 处理显著减少 HFD 小鼠结肠中的 ILCs，而 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等无明显变化。通过免疫缺陷小鼠模型（Rag2⁻/⁻、IL2rg⁻/⁻、Rag2⁻/⁻IL2rg⁻/⁻）证实，T 细胞和 B 细胞并非 4HPAA 发挥作用的关键，而 IL2rg⁻/⁻（缺乏 ILCs）和 Rag2⁻/⁻IL2rg⁻/⁻小鼠对 4HPAA 更敏感，表明 ILCs 与 4HPAA 在体重调节中存在拮抗作用。

（6）代谢物作用不依赖肠道菌群结构改变

短期和长期实验表明，4HPAA、3HPP 和 4HPP 处理未显著改变 HFD 小鼠的肠道菌群组成，HFD 组菌群结构相似且与正常饮食组差异显著。抗生素耗尽肠道菌群后，这些代谢物仍能发挥抗肥胖作用，说明其作用不依赖菌群结构。此外，从瘦人体分离的阿根廷梭菌可产生 4HPAA 和 3HPP，口服能减少伪无菌小鼠体重增长，提示其可能作为抗肥胖益生菌。

● 创新性/应用前景

本文的创新点在于首次明确肠道微生物代谢产生的芳香族氨基酸代谢物（如 4HPAA、3HPP、4HPP）可通过调控肠道免疫预防肥胖，发现其通过抑制肠道脂质吸收相关基因（如 Cd36、Scd1）、减轻慢性炎症发挥作用，且与固有淋巴细胞（ILCs）存在拮抗作用，而 T 细胞和 B 细胞并非关键；证实肠道黏膜是其作用的关键靶标，腹腔注射无效，颠覆了循环代谢物作用于远端器官的认知；相比传统短链脂肪酸，这些代谢物低浓度即可起效且不影响食欲。应用前景方面，这些代谢物可开发为天然安全的膳食补充剂，添加到功能性食品中预防肥胖及相关代谢疾病；产 4HPAA 的阿根廷梭菌可作为候选益生菌用于肥胖干预；3HPP 对肝脂肪变性改善显著，有望成为非酒精性脂肪肝治疗药物；基于肠道靶向机制，可设计更高效的给药方式，为肥胖个性化防治提供新靶点，通过调节肠道微生物芳香族氨基酸代谢通路实现代谢健康管理。

参考文献

https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2496437

文章来源：食品加智食科技

内容来源：食品加智食科技

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